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1. 抗癫痫治疗:临床医生在治疗中,通常更关注的是如何有效地控制癫痫发作、避免药物的不良反应等,但常常忽略了癫痫药物对患者心境障碍的影响。部分抗癫痫药物(AEDs)如巴比妥,苯二氮卓,噻加宾,左乙拉西坦虽然可明显控制癫痫发作,但可能会恶化相关的抑郁症状。例如少数患者在服用左乙拉西坦后会出现易怒、激动、抑郁甚至精神病性症状等不良反应。部分AEDs如苯妥英钠、苯巴比妥等,可使肝P450酶活性增加,从而降低抗抑郁症药物的作用。PWE抑郁症患者应避免使用对情绪有不良影响的AEDs,如扑痫酮、苯巴比妥、托吡酯等,而首选具有情绪稳定效应的AEDs(卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸)。根据专家共识,丙戊酸钠认为是所有全面性癫痫的首选药物,但由于其致畸性以及对性激素的影响,并不适合治疗育龄妇女拉莫三嗪作为一种电压门控式钠离子通道的依从性阻滞剂,能够通过对谷氨酸诱发的动作电位爆发的抑制而发挥稳定心境以及改善认知功能的作用,因此拉莫三嗪是共病抑郁症患者的首选药物之一。同时,拉莫三嗪还有预防双相情感障碍中的抑郁发作以及治疗躁狂症的作用,低剂量有助于治疗双相障碍。应用中,应注意剂量依赖性拉莫三嗪诱导的性功能障碍是患者产生依从性差的主要原因,不规范性停药减量可导致癫痫发作和抑郁症状加重的风险

2. 抗抑郁治疗:目前抗抑郁的药物,可分为三环类(TCA)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)等第一代抗抑郁药物,以及选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)等第二代药物以及其他抗抑郁药。Sharma等通过动物模型,提出TCA类能显著降低惊厥阈值,诱发癫痫;SSRIs对惊厥结局没有明显影响;SNRIs在抗抑郁的同时表现出良好的抗惊厥作用。此外,根据Ribot等的研究,癫痫发作频率≥1次/月的患者中,48%在SSRIs或SNRI治疗开始后,其发作频率下降>50%;73%其癫痫发作频率明显减少。这提示SSRI/SNRI对癫痫发作频率有正面影响。同时,也有研究提出了关于SSRI/SNRI对癫痫发作频率的负面报道。据Li等的研究,其使用氟西汀(10mg/kg/d)慢性作用于癫痫小鼠能促进其癫痫的加速发生,并提出抗抑郁药可能会加速癫痫性脑损伤患者获得性癫痫的发作。此外,Cardamone等的研究同样显示,用氟西汀或西酞普兰长期治疗后能显著加速癫痫发作,同时氟西汀治疗的大鼠的癫痫发作持续时间也增加。也有研究报道度洛西汀在20mg/kg剂量时,可通过降低大脑皮质的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶活性,从而发挥其抗惊厥作用,而40mg/kg度洛西汀虽也有一定的抗惊厥作用,但会增加癫痫发作总持续时间和引起惊厥发作的皮质电活动。因此,对于SSRI/SNRI对癫痫发作频率目前仍有不同的意见。此外,因为SSRIs有效选择性阻断5-HT转运蛋白(5-HTT),而大脑中的5-羟色胺能通路是骨代谢的强大调节剂,导致骨矿物质密度降低,因此明显增加骨折风险。同时对于在孕早期使用抗抑郁药物患者,也会增加相关器官特异性畸形的风险,例如帕罗西汀与心脏缺陷风险增加和心室/房间隔缺损;西酞普兰与肌肉骨骼缺损和颅缝早闭;文拉法辛与呼吸系统缺陷风险增加有关等。由于AEDs之间的药效相互作用,因此建议对特定药物组合进行长期规范的临床监测:(1)SSRIs-卡马西平,奥卡西平(低钠血症);(2)西酞普兰-丙戊酸钠,卡马西平(体重增加);(3)SSRIs-丙戊酸钠(锥体外系以及出血症状);(4)SSRIs-卡马西平(男性性功能障碍);(5)SSRIs-卡马西平,巴比妥类,丙戊酸盐和托吡酯(骨质丢失)等。如不存在相关禁忌证,SSRI(西酞普兰、舍曲林、氟西汀)和SNRI(文拉法辛、度洛西汀)仍作为癫痫共病抑郁症患者的首选药物治疗。

同时,TCA类应避免使用。Mula发现,TCA与精神病人群癫痫发作风险增加有关。常规剂量抗抑郁药物治疗后的癫痫发作风险增加>0.1%,依次是氯米帕明,其次为喹硫平、阿米替林、文拉法辛、西酞普兰、舍曲林、曲唑酮、米氮平、帕罗西汀、安非他酮和依他普仑。根据相关系统评价指出,一旦抗抑郁药治疗导致症状缓解,除非相同的剂量使用至少6个月,否则有极高的复发风险。将治疗延长至1年则会进一步降低复发的风险。在此基础上,进行长达3年的维持性抗抑郁药治疗可使患者的复发风险降低50%。

此外,部分植物提取物有抗惊厥及抗抑郁共同作用。例如,黄酮类化合物和α-羟基酰胺类等。其次,抗炎的治疗中:Williams等发现他汀类和(或)阿司匹林可能在抑郁症中起到保护作用,其原因可能与其抗炎特性以及抗氧化和亚硝化应激有关。抗炎症细胞因子如IL-6、IL-17和TNF-α的单克隆抗体也在慢性炎症病人中报告了显著的抗抑郁作用;有研究显示左乙拉西坦(LEV)联合抗炎植物药(阿魏酸,40-80mg/kg/d)作用于癫痫抑郁小鼠模型15d后,发现单独LEV治疗对于伴发的抑郁症没有改善作用,而阿魏酸治疗后能明显地改善其抑郁症状,并且恢复了体内皮质醇水平,降低小鼠脑中的促炎性细胞因子。因此,研究建议添加抗炎植物分子如阿魏酸作为癫痫共病抑郁症的辅助治疗。Ramanujam等提出,在癫痫共病抑郁症患者中常见叶酸水平降低,约占48.75%,其中80%为老年患者,且低叶酸水平与该人群中的抑郁症呈显著的负相关,因此补充叶酸对于老年癫痫患者是有益的。

3. 非药物治疗:(1)迷走神经刺激(VNS)是治疗难治性局灶性癫痫和其他类型癫痫的有效方法,可使癫痫发作频率降低40%-50%,此外在VNS治疗一年时间内癫痫发作控制率为70%。(2)反应性皮质刺激治疗,也为难治性部分性发作癫痫患者提供了新的治疗选择。(3)认知心理治疗应被视为非药物一线治疗,特别是认知行为治疗(CBT)和基于正向的CBT,如接受和承诺疗法(ACT),与抑郁症的结局指标的显著改善和生活质量的显著增加相关。

综上所述,癫痫与抑郁症之间不仅有相似的发病机制,且两者为一种双向关系,相互影响。对癫痫患者来说,不仅需要积极控制癫痫发作,更需关注相关共患病,并给予合理有效性治疗,以改善患者预后和提高生活质量。

来源:中华医学杂志  2018年10月第98卷第37期

作者:张琛启  孙红斌(西南医科大学 四川省医学科学院 四川省人民医院神经内科)

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