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2018年11月30日-12月4日,第72届美国癫痫学会(AES)年会于美国新奥尔良召开。美国时间2018年12月1日,也就是AES年会的第二天,共有近百场学术报告呈现给与会人员。远在美国的工作人员现场听取了其中的几场报道,我们对其进行整理以飨读者。


第一部分


宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的Dennis J. Dlugos教授以《What’s in the AED pipeline?》为题,向与会者介绍癫痫药物的合理使用,最近批准的最新治疗方法。

他回顾了大麻二酚、司替戊醇芬氟拉明、替奥马酸和癫痫抢救药物的新临床数据,讨论了这些新药在2019年的临床应用情况,并概述了成人局灶性发作疗效数据外推儿童的过程。

一、2018年,FDA新批准了:

(一)EPIDIOLEX适用于2岁及以上患者伴Lennox-Gastaut综合征或Dravet综合征发作的治疗;

(二)DIACOMIT建议用于治疗2岁以上服用氯巴占的患者与Dravet综合征相关的癫痫发作,没有临床数据支持使用DIACOMIT作为单药治疗Dravet综合征。

成人局灶性癫痫发作的疗效数据可外推至4岁,因为成人和儿童的局灶性癫痫具有相似的解剖、病理生理学特性,但是儿童仍需前瞻性剂量发现和安全性研究。

Lacosamide、Eslicarbazepine、Brivaracetam、Perampanel这几种药物,现在FDA批准用于4岁以下儿童的局部癫痫发作。



二、那么能否推至2岁呢?

对局灶性癫痫发作的成人有效的抗癫痫药物(AEDs)应该对伴有局灶性癫痫发作的≥2岁儿童有效;

安全性和其它相关问题不能从成人向儿童推导,因此,前瞻性和安全性研究是必要的;

对局灶性癫痫的疗效数据进行外推,为局灶性癫痫患儿目前的保健需求提供了一种实用的反馈。


第二部分


来自哈佛医学院布莱根妇女医院的Barbara A. Dworetzky博士带来了题为《癫痫抢救的新进展:癫痫突发事件处理的最新进展》的精彩演讲。

一、她提出了“根据需要”采取癫痫抢救,以阻止长时间的癫痫、clusters或癫痫持续状态(SE)。并提出了几个定义:

(一)CLUSTER,即短时间(天)内出现多个癫痫发作,随后出现更长的无癫痫发作间隔(wks-mos)的模式;

(二)PROLONGED癫痫,即癫痫发作持续≥5分钟,需要干预;

(三)急性重复癫痫发作:可预测的部分pts 癫痫发作障碍,不同于以往典型的癫痫发作,并易于识别。

二、理想的癫痫抢救药物

(一)适用于所有癫痫类型和所有患者

(二)癫痫迅速停止

(三)适口性强

(四)药效持久

(五)疗效一致

(六)无副作用

(七)安全实惠

(八)保质期长

三、未来的研究方向

Barbara教授认为今后的研究方向可着眼于Clustering的病因、干预的关键时间、治疗风险以及过度治疗和药物相互作用,并探讨医院外重复治疗是否安全。


第三部分


John Stern博士为与会者带来题为《真实世界中的记忆和近中颞叶》的最新研究成果,Stern博士希望通过他的讲解,使与会者可以了解:

(一)行为环境对颞叶的影响;

(二)通过对射孔通道的冲击激发来诱导长期电位;

(三)鼻内白质微刺激对人类记忆的益处。


本节的研究主要集中在不同类型记忆功能的神经解剖学、电生理和表观遗传学上。记忆缺失是癫痫病患者常见的共病,为控制药物耐受性局灶性癫痫接受脑切除术的患者,术后可能出现脑功能减退。

本节向与会者概述目前记忆结构和功能的知识,了解癫痫患者记忆回路的功能重组,以及手术后记忆结果的预测指标。


第四部分


Elinor Ben-Menachem教授报告了几种癫痫的新疗法和新出现的治疗方法,并介绍了与潜在受益相关的AED组合——药物的协同作用,旨在了解替代单药治疗与联合治疗的优势和局限性,审查选择连续单药或多疗法的特定药物的标准,并预防或减少药代动力学和药效学药物相互作用引起的不良反应。

目前的抗癫痫药物往往是单药治疗和联合治疗。多药联合用药是否会增加副作用?Menachem教授从以下四个问题入手,带给我们答案:

(一)转用其他单药治疗或添加其他药物?

(二)哪种药物用于顺序单药治疗?

(三)哪种组合效果最好?

(四)对临床护理和实践的影响。


一、结合钠通道阻滞剂更可能导致不利影响:以奥卡西平和卡马西平为例;与未使用卡马西平的患者相比,使用卡马西平的患者无癫痫发作的可能性低3倍(p<0.02)。AED组合与潜在有益的协同药效学相互作用相关联。

二、添加拉莫三嗪的1050名患者的结果预测因子的协变量分析:

(一)使用卡马西平治疗的患者癫痫发作的可能性比不使用卡马西平的患者低3倍(p <0.02);

(二)丙戊酸钠患者长期服用拉莫三嗪的可能性是未服用丙戊酸钠的患者的两倍(p <0.001);

(三)对于局灶性和全身性癫痫亚组,丙戊酸钠的积极作用也很显着。

三、丙戊酸钠与拉莫三嗪联合用药增加值的前瞻性评估:

(一)20例未控制性局灶性癫痫发作的患者接受丙戊酸钠治疗,耐受剂量最高;

(二)17例没有反应,并转为拉莫三嗪,耐受剂量最高;

(三)13例没有反应,并重新开始使用丙戊酸纳加入拉莫三嗪;

(四)8/13有反应,4例无癫痫发作。

四、将另一个AED添加到丙戊酸纳可能不会大幅增加主要畸形的风险。对临床护理和实践的影响:

(一)在使用AEDs时,应根据预期疗效和不良反应进行药物选择;

(二)当先前治疗的潜力被充分发掘出来时,一种具有不同作用模式的药物可能会被优先考虑作为下一个选择;

(三)联合使用AEDs可能涉及药物的药动学或药效学相互作用,在进行治疗决策时应予以考虑。


第五部分


脑卒中是成人癫痫发作最常见的病因,并且可加重卒中风险,影响卒中的预后和患者的生活质量,甚至威胁生命。因此,在脑卒中后的最初几周内,在癫痫发作接踵而至之前进行早期干预就显得尤为重要。DAVID CHUANG等人通过Meta分析9例早期和19例晚期癫痫发作的研究发现:

(一)早期癫痫发作的临床危险因素包括:ICH、出血热转化、卒中严重程度和酒精中毒;

(二)晚期癫痫发作的风险因素包括,皮质受累程度,脑卒中严重程度。

因此,他们提出了“SeLECT score”多因素风险预测模型,旨在指导临床治疗和早期预防。报告最后,研究者提出IV tPA可能会增加卒中后癫痫发作风险,尽管对此观点目前尚存在争议。

随着越来越多的生物标志物的发现,将有助于尽早发现高危患者,并进行及时的干预,改善患者预后,提高患者的生活质量。


第六部分


脑电图(EEG)监测是一种无创、价廉、方便的检查手段,是反映脑功能状态敏感性很高的检查工具。

它不仅有助于昏迷程度的诊断及转归预测,对诊断早期非惊厥性癫痫(NCS)或(非惊厥性癫痫持续状态,NCSE)以防止继发性脑损害的加重、对大剂量巴比妥类药物的使用具有其它检查方法无法替代的作用。

此外,它对发现急性严重脑外伤后早期的脑缺血、继发性脑出血及低碳酸血症所致的血管痉挛也有重要的监护价值。我们目前对于急性脑损伤机制的还知之甚少。

Jan Claassen教授在其急性脑损伤后的头皮和颅内脑电图监测的报告中指出,广泛脑损伤的患者都应该进行头皮EEG监测;颅内EEG应当作为非侵入性大脑监测的一种形式。


第七部分


癫痫相关的疾病种类繁多,表型复杂有些难以区分,致病基因与表型的关系多种多样,这给临床上癫痫的诊断和治疗方案的选择制造的不小的障碍。

外泌体作为一种直径30-150 nm的细胞外囊泡可以被几乎所有类型的细胞分泌,存在于多种体液中,包括血液、尿液、唾液、脑脊液中。

外泌体内富含蛋白质,脂质,核酸等多种成分,可以提供母细胞的多种疾病信息。近年来,外泌体作为“液态活检”技术的一类,获得了科学家越来越多的关注。

通过对IS、LGS的外泌体内容物进行基因测序,检测到了大量与疾病相关的突变基因,例如:CHD2、HIVEP2、CUX2D、KCNT2等。

研究结果认为“LGS基因”可以作为DEE的一个子集,建议在临床基因检测时采用大型芯片或者外泌体。检测突变基因有助于辅助医师选择合适的治疗方案以及针对性的药物提供治疗思路,把握治疗时机。


第八部分


Aaron Warren教授在大会中进行了关于Lennox-Gastaut综合征(LGS)的神经影像学的报告,主要内容包括:

(一)LGS的神经成像方法;

(二)LGS大脑区域的描述;

(三)LGS在有些情况下可发生逆转;

(四)LGS概念转化为“继发性脑网络癫痫”。

他认为先进的神经成像在LGS中是值得推广的,通过同步脑电功能磁共振(EEG-fMRI)可以显示癫痫发作时的大脑活动区域。

LGS通过内在认知相关回路(继发性癫痫网络)发挥作用,因此特异性丘脑亚区也许可以作为新兴的治疗靶点。最后,他提出需要高质量的MRI以排除手术目标,控制癫痫发作可以维持或改善认知结果。

总结


癫痫的药物治疗在控制癫痫发作方面已经进入瓶颈,因此需要与基因等其它技术联合寻求突破。而相比于药物治疗,微创技术尤其是与电生理结合的微创技术应用,在癫痫的治疗中或许能更快地实现突破性进展。

除此之外,随着近年来二代基因的普及,基因精准治疗领域亦有很大发展空间,将来或许可在一定程度上指导临床用药,或在抗癫痫生成、癫痫灶快速消退的药物的开发中发挥重要作用,但尚需漫长的探索过程。


注:来源:医学界

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