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在近期的 Current opinion in neurology 杂志上发表了一篇由美国佛罗里达大学 Michael S. Okun 教授主笔的综述,对现有的晚期帕金森病治疗策略进行了总结。现全文翻译如下,以飨读者。

引言

尽管现在已有能改善帕金森病运动症状的药物和手术治疗手段,可是在大部分患者当中,该症还是会出现进行性功能残障。病程后期的进展特征为包括症状波动和运动障碍在内的运动并发症。随着帕金森病的进展,有一类对左旋多巴治疗无反应的症状群可能会出现;这类症状包括姿势保持障碍(姿势不稳)和跌倒、讲话和吞咽困难、以及非运动症状(NMS)。

在左旋多巴应用之前的时代,Hoehn 和 Yahr 总结称帕金森病进展至功能残疾的平均时间为 7 年(1967年);在左旋多巴得到应用之后,从疾病起病到依赖轮椅的平均时间延长至 14 年。已明确帕金森病的疾病进展广泛地与功能残障加重和生命质量(quality of life,QoL)降低相关。

临床医师常常将 Hoehn 和 Yahr 量表评分第 4 和第 5 阶段的患者定义为晚期帕金森病。另有一些学者认为应将发生运动并发症作为晚期帕金森病的一个更合理的定义标准。此外,旧有的标准不能将有左旋多巴抵抗症状的帕金森病患者(与其他患者)区分开来,这类患者对他人护理的依赖程度非常高。

在本文中,笔者将使用的晚期帕金森病的标准是:尽管有积极的药物和行为学管理措施,依然发生运动并发症。笔者还将对现有的、晚期帕金森病运动和非运动并发症的治疗管理措施作一个基于证据的综述。(图 1) 

 

1:对晚期帕金森病管理措施的推荐指南。BoMT,肉毒毒素;CBT,认知行为学治疗;COMT,儿茶酚 -O-甲基转移酶; DA,多巴胺激动剂;DBS,脑深部刺激术;EDS,重度白日嗜睡;GPi,苍白球内侧; LCIG,左旋多巴 - 卡比多巴肠溶凝胶;MAO-B,单胺氧化酶 -B;RBD,快速动眼睡眠行为障碍;rTMS,重复经颅磁刺激;SNRIs,5 羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂;SSRIs,5 羟色胺重摄取抑制剂;STN,丘脑底核;TCAs,三环类抗抑郁药。

运动并发症的治疗

关于运动并发症的发生和进展,有数个机制可能与之相关。这些机制全部导致药物治疗浓度范围窗很窄,血浆和纹状体内的多巴胺能药物浓度低于此范围可导致“关”期发生;高于此范围则可增加剂峰运动障碍的发生。

据估计每年在 10% 的帕金森病患者中新出现运动并发症,在 5 年病程内出现的比率估计为 50%。其它可能出现的运动相关症状和体征包括步态和姿势异常。上述临床表现增加了患者发生跌倒、吞咽困难、构音障碍和认知异常的风险。

对晚期帕金森病的非侵入性治疗

对晚期帕金森病的非侵入性治疗应将注意力集中在最优化多巴胺能药物治疗方面,相关因素包括药物吸收、用药间隔、剂量、以及药代动力学和药物转运的改变等。高蛋白饮食中富含的氨基酸可使左旋多巴的吸收减慢,(对这种情形)可以通过在餐前 30 分钟至 1 小时服用药物来改善左旋多巴的吸收情况。

将左旋多巴的每日剂量再细分,并改变服药间隔,(少量多次服药)可对改善症状有帮助。虽然不这么做也可能对治疗获益有正面影响,但是按照上述方法可增加患者依从性并最终增加疗效。

另一种治疗选择是换用控释剂型。数个临床研究比较了控释剂型和即释剂型,发现控释剂型并不能显著减少“关”期的时间或增加“开”期的时间。尽管如此,一项近期的临床 3 期试验,将一种卡比多巴 - 左旋多巴口服控释剂 IPX066 和即释剂型药物比较,发现 IPX066 能将“关”期时间缩短 1 小时以上(P<0.0001)。

该药物尚未上市,因此无从知晓它是否对重度运动障碍患者有效,也无从知晓它是否有助于减少患者每天服用的药物数量。

根据运动障碍疾病学会(Movement Disorder Society,MDS)的推荐意见,应用左旋多巴同时加用雷沙吉兰(rasagiline)1mg/ 天作为添加治疗可在临床上减轻运动症状波动。

该推荐意见源于以下两个临床试验提供的证据:“雷沙吉兰用于帕金森病:在治疗“关”期中的效果和安全性“(Parkinson’s Rasagiline: Efficacy and Safety on the Treatment of ‘OFF’,PRESTO),与“每天一次雷沙吉兰添加治疗的持续效果”(Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily,LARGO)。

这些研究显示:对有运动症状波动的帕金森病患者分别应用 0.5mg 和 1mg 雷沙吉兰添加治疗(基础治疗是左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 苄丝肼),能减少“关”期时间,延长“开”期时间。对 PRESTO 和 LARGO 研究的事后分析(post hoc analyses)发现,雷沙吉兰可能改善帕金森病的核心运动症状;并在作为一线添加治疗药物治疗有轻度运动症状波动的帕金森病患者时,能显著减少每天“关”期时长。

雷沙吉兰有合理的副反应资料。先前帕金森研究组(Parkinson Study group)对通用名药物司来吉兰的研究发现,该药对帕金森病运动症状(与雷沙吉兰)有相似的、非常微小的症状改善作用,并随着用药持续,效果逐渐减退。

已发现在左旋多巴 - 卡比多巴或左旋多巴 - 苄丝肼基础治疗的前提下,对有中到重度帕金森病患者添加恩他卡朋(entacapone)治疗能减少左旋多巴使用的剂量和频次;并且能使很多患者增加“开”期时长,减少“关”期时长。在与左旋多巴 - 卡比多巴的比较中,恩他卡朋也被发现对合并轻度运动症状波动的帕金森病患者有效。

但是,已有报道称服用儿茶酚 -O 甲基转移酶(COMT)抑制剂的患者均出现运动障碍症状增加。在一项前瞻性双盲试验“Stalevo 减少帕金森病患者运动障碍效果评估” 中(Stalevo Reduction in Dyskinesia Evaluation in Parkinson’s Disease,STRIDE-PD)(Stavelo 是恩他卡朋的商品名——译者注),研究者比较了帕金森病患者分别使用左旋多巴 - 卡比多巴和左旋多巴 - 卡比多巴 - 恩他卡朋(LCE)治疗后出现运动障碍的风险。

随机分组情况为 LCE 组 373 名患者,左旋多巴 - 卡比多巴组 372 名患者。134 周后,研究发现 LCE 组患者发生运动障碍的时间较早,但两组在药效减退时间和运动评分方面无显著差异。

另一项比较 LCE 治疗和左旋多巴 - 卡比多巴在早期帕金森病患者使用情况的随机双盲研究 FIRST-STEP(423名患者随机分组)结果则显示,在两组间未见运动症状波动和运动障碍情况的显著差异。STRIDE-PD 研究的结果是发人深省的(即 LCE 可诱发运动障碍),在提醒医师慎重使用 COMT 抑制剂方面也很有助益。

此外,STRIDE-PD 研究还发现接受恩他卡朋治疗的帕金森病患者急性心肌梗死发生增多的情况,尽管在更近的研究中未发现这与恩他卡朋的关联性。

因为长效多巴胺激动剂只需一天服用一次,越来越多的患者开始服用此类药物;但是在临床实践中,有时即使是此类药物也需要一天内多次用药。使用多巴胺激动剂控释剂型的观点符合持续多巴胺能刺激的假说并受到这种假说支持;这种观点认为控释剂型可导致血浆浓度变化更小,并因此使运动症状波动更轻。但是这一系列理论受到了很多专家的质疑,也尚未完全得到证明。

有一项纳入 518 名帕金森病运动症状波动患者的研究比较了普拉克索(pramipexole)控释剂、普拉克索即释剂和安慰剂。与安慰剂相比,普拉克索的两种剂型均可显著改善统一帕金森病评分量表(unified Parkinson’s disease rating scale,UPDRS)得分情况和减少“关”期时长(P<0.0001);但是两种剂型的效果、耐受性和安全性之间无显著差异。

“帕金森病应用罗匹尼罗缓释剂研究”(The Prolonged Release Ropinirole in Parkinson’s Disease study,PREPARED)比较了罗匹尼罗缓释剂和即释剂。该研究纳入了 343 名晚期帕金森病患者,174 名为缓释剂组,169 名为即释剂组。有 251 名患者完成了研究。

该研究的主要终点事件是各组在第 24 周“关”期比基线状态缩短>20% 的患者比例。结果显示,缓释剂型能显著增加患者获得并保持“关”期缩短>20% 的比例,校正优势比值为 1.82(95%CI 1.16-2.86;P=0.009)。但是,在试验结束时患者应用缓释剂的每日平均剂量为 18.6 mg,即释剂组为 10.4 mg。(译者注:综述原文此处表达有误。中文翻译已根据参考文献原文进行了相应修改。文献 PMID: 21469195)

“新药物罗替戈汀疗效的前瞻性随机评估”(The Prospective Randomized Evaluation of a New Formulation: Efficacy of Rotigotine,PREFER)和“普拉克索与经皮罗替戈汀在晚期帕金森病中的临床疗效”(Clinical Efficacy of Pramipexole and Transdermal Rotigotine in A

dvance Parkinson Disease,CLEOPATRA-PD)两项研究全部显示在减轻“关”期方面罗替戈汀优于安慰剂,并且与普拉克索相比无劣势。

CLEOPATRA-PD 研究中,506 名患者被随机分为罗替戈汀组(n=204)、普拉克索组(n=201)和安慰剂组(n=101)。治疗 6 月后与安慰剂组相比,罗替戈汀和普拉克索分别可减少“关”期时间 1.58 小时和 1.94 小时(P<0.001)。另一项研究显示,在左旋多巴基础上添加罗替伐汀治疗能显著改善夜间睡眠障碍和晨起运动症状。

在对 PREFER 和 CLEOPATRA-PD 的开放式延长研究中,395 名 CLEOPATRA-PD 研究的患者和 256 名PREFER 研究的患者被随机分组,结果显示向晚期帕金森病患者添加罗替戈汀治疗在 6 年随访期内是有效的,且有合理的安全性。罗替戈汀与其它多巴胺能激动剂有相似的副反应谱,此外它还可以导致药源性皮肤反应。

临床医师应当知晓使用多巴胺能激动剂的危险性:该类药物可导致痴呆、幻觉、自主神经功能紊乱和睡眠异常。冲动控制异常(impulse control disorder,ICD)是多巴胺能激动剂的另外一项副反应。

一项近期的研究评估了 223 名服用多巴胺能激动剂的帕金森病患者罹患 ICD 的情况。结果显示 42% 口服多巴胺能激动剂的患者发生了 ICD,而经皮给予罗替戈汀的患者只有 19% 发生了 ICD(P<0.01)。这些结果指出了能使应用多巴胺能激动剂的帕金森病患者减少非期望副反应的有趣方法。

因为上述研究尚未被其它研究重复,因此尚不能明确临床医师在治疗帕金森病患者时,是否应当首选罗替戈汀而非其它药物以避免副反应发生。

伊曲茶碱(Istradefylline)是一种选择性腺苷 A2A 受体拮抗剂,有研究显示该药在用作晚期帕金森病患者添加治疗时可显著减少“关”期时间。在一项纳入 373 名晚期帕金森病患者的随机安慰剂对照试验中,伊曲茶碱 20和 40 mg/ 天能显著减少“关”期时间,分别为 0.99 小时和 0.96 小时(P 值均小于 0.003)。诱发运动障碍是该药最常见的副反应。

伊曲茶碱未能取得美国 FDA 的上市许可,但是该药现已在日本上市。在美国,伊曲茶碱和几种其它的腺苷 A2A受体拮抗剂正处于临床试验阶段。

对运动障碍的医学管理

有报道称在使用左旋多巴治疗的患者中, 10 年之内运动障碍的发生率为 59%;但是只有 12% 患者报告称运动障碍影响其生活并且难以管理。最常见的治疗运动障碍的方法是降低每次服用左旋多巴的剂量,缩短用药间隔(译者注:即进行剂量分割,少量多次用药)。

金刚烷胺是一种 N- 甲基 -D 天冬氨酸盐拮抗剂,近期可处方剂量为 100-400 mg/ 天。金刚烷胺是唯一一种已被证实可明确地、直接地减轻左旋多巴诱发运动障碍的药物。

但是,有其它用于治疗运动障碍的药物和新的治疗靶点正在研究当中。一项持续 13 周的双盲安慰剂对照研究评估了 AFQ056(一种选择性代谢型谷氨酸受体 5 拮抗剂)的疗效和安全性;这项纳入了 98 名受试患者的研究显示该药有明确的抗运动障碍效果(根据 UPDRS IV 对药物反应相关条款得出结论)。

研究中药物有效使用剂量分别为 50 mg(P<0.003)和 200 mg(P<0.005)。现在的临床医师应当知晓,在体弱、年老的晚期患者添加金刚烷胺可能导致意识内容浑浊、幻觉和症状恶化等情况。

运动并发症治疗的侵入性治疗方案

有些时候应用口服药物作为治疗管理措施并不能良好地管控运动并发症。在这种情况下,以下三种侵入性治疗方案之一可能会使患者受益:第一、持续皮下阿扑吗啡注射;第二、持续十二指肠左旋多巴 - 卡比多巴泵入(duodopa);第三、脑深部刺激术(DBS)。

现在无对比和比较这些方法的大型研究。DBS 治疗现在有着最高等级的证据(通过随机对照研究得出)。使用上述任何一种方法的决定,都应当由多学科团队在仔细检查和评估每一种治疗方案的相关风险和获益之后作出。

1. 阿扑吗啡(apomorphine)

阿扑吗啡是一种 D1/D2 多巴胺能激动剂。因为该药起效很迅速,所以通过紧急注射可有效地治疗“关”期。阿扑吗啡还可以用作持续滴注治疗,有数个试验显示该药在治疗运动症状和晚期帕金森病部分非运动症状方面有效。

2. Duodopa(译者注:这是雅培公司开发的凝胶剂型左旋多巴 - 卡比多巴,通过泵入小肠内应用;尚无中文译名)

左旋多巴 - 卡比多巴肠溶凝胶(LCIG)可由一个便携式注射泵通过所连接的经皮穿刺内窥镜胃空肠造瘘软管直接泵入到靠近空肠的位置(图 2);这种治疗方法可以避免胃排空的不稳定(对药效的影响)和改善药物在小肠内的吸收。


2:左旋多巴 - 卡比多巴肠溶凝胶给药系统。

有数个研究发现与常规治疗相比,LCIG 能更有效地改善运动症状波动和 QoL 评分。在一项近期的安慰剂对照平行小组研究中,纳入的 71 名晚期帕金森病患者中有 66 名患者完成了试验。35 名患者随机分派接受 LCIG和口服安慰剂治疗,31 名患者随机分派接受口服左旋多巴 - 卡比多巴和安慰剂肠溶凝胶治疗。

在治疗 12 周后,LCIG 泵入治疗组在减少“关”期时间方面有显著优势,为 4.04 小时 / 天;口服药物组为 2.14小时 / 天(P<0.0015)。这种疗效的改善也见于无困扰性运动障碍的“开”期时长(P<0.0059)和无运动障碍的“开”期时长(P<0.0142)。

与其它研究类似,95% 的 LCIG 组患者有不良反应,其中有 14% 有严重不良事件(SAE)。有趣的是,100%的安慰剂组患者有不良反应,其中 21% 为 SAE。药物泵入治疗最常见的并发症与经皮穿刺胃空肠造瘘术相关。这项治疗方法目前已在 43 个国家得到应用,但是不包括美国。

3. 脑深部刺激术(DBS)

DBS 是一种可用于治疗运动症状波动、运动功能障碍和震颤的功能性神经外科治疗技术。至今已有 3 个随机对照临床试验比较了苍白球内侧(GPi)和 / 或丘脑底核(STN)脑刺激术与最佳药物管理手段在晚期帕金森病治疗中的效果。这些试验结果支持以下观点:在许多症状波动患者中,DBS 优于药物治疗,并且可能改善QoL(表 1)。


1:使用 DBS 治疗晚期帕金森病的随机对照临床试验。BMT,最佳药物治疗;HY,Hoehn 和 Yahr;LD,左旋多巴;NE,神经刺激术;PDQ39,帕金森病问卷;SAE,严重不良事件;UPDRS III,统一帕金森病评分量表第三部分。注 a:有统计学意义;注 b:SAE 的数量。 

“德国帕金森研究组”试验中,双侧 STN DBS 治疗 6 月之后,患者的运动功能和生活质量均得到显著改善。与之相似,在“CSP468 研究组”试验中,共纳入了 255 名患者并随机接受 STN 或 GPi DBS 治疗,也有最佳药物治疗组作对比。

6 月之后,DBS 治疗组每天有平均 4.6 小时无困扰性运动障碍的“开”期,而药物治疗组无类似“开”期存在(P<0.001);运动结局方面 STN 和 GPi 两组类似。“帕金森病手术(SURG)协作研究组”研究纳入了 366 名英国患者,该研究报告通过问卷调查 QoL 评分,发现 DBS 治疗组在一年随访期后为 5.0 分,而药物治疗组仅为0.3 分(P<0.001)。

但是,对于临床医师而言,考虑 DBS 治疗时依然要作出很多重要的决策,包括对于某一患者最适宜的靶点是STN 还是 GPi 等。一些试验已经比较了这两个靶点,结果显示运动功能结局两者类似。在 GPi 治疗患者中出现抑郁症状的情况可能更不常见。要完成一次成功的 DBS,适宜的患者筛选是最重要的因素;这种筛选过程最好是由一个跨专业团队来完成。

在晚期帕金森病过程中有对左旋多巴无反应的症状,例如认知功能损害、步态不稳、情绪异常、语言功能损害、自主神经功能紊乱等;这些症状很可能不会被 DBS 治疗改善,DBS 甚至可能会加重这些症状。认识到这一点是很重要的。

有相关研究试图寻找针对左旋多巴抵抗相关症状的治疗靶点,最新的观点是应用脚桥核(pedunculopontine nucleus,PPN)和黑质网状部(substantia nigra pars reticulata,SNr)刺激术可能改善部分患者的步态和平衡情况,但是这些治疗目前仅限于研究用途。

并非所有学者均赞同 PPN 刺激术能有效治疗步态和平衡异常,有些质疑的问题在于如何引导至与合适神经纤维和连接相关的区域,有些则在于应用刺激术的技术问题(参数和日程)。

对平衡和步态异常的治疗

尽管现在对晚期帕金森病有很多的治疗手段,可是对姿势不稳和步态异常的管理尚未完全阐明。有关阿扑吗啡持续注射和 LCIG 的试验报道了在步态和姿势异常方面的改善(见前文),但是比起药物治疗可得到的获益并无优势。物理治疗、职业治疗和运动治疗作为晚期帕金森病系统治疗的一部分可对患者有所助益。已发现太极拳和抗阻练习能降低跌倒的风险。


注:接下篇