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以科学的名义,对爸爸的指责

2012年,著名的《自然》杂志报道了一个爱尔兰的研究成果,表明龄爸爸增加了儿童患自闭症的风险

在这个研究中,研究小组对78个家庭中的爸爸妈妈和孩子进行基因的全测序。在该研究中,挑选的爸爸妈妈在精神与智力上都非常正常。其中有44个孩子被诊断为自闭症,21个孩子被诊断为精神分裂症,而其他的13个孩子则是作为对照组也进行了基因的全测序。还有5个家庭,对其祖父母也进行了基因的全测序。

测序的结果表明,在妈妈怀孕时的爸爸年龄,与儿童的新生基因突变数目呈线性相关。20岁的爸爸平均大概有40个新生的基因突变,而每增加一岁,爸爸的基因就增加2个新生突变。基因的新生突变是指,在父母本身的基因中没有突变,但是在精细胞,卵细胞或者早期的胚胎发育过程中基因发生了突变。该研究得到的数据表明,儿童的那些新生突变,基本上是来自于爸爸,这些突变可能增加新生儿童患自闭症的风险。他们还发现其中的两个基因,CUL3 和EPHB2与自闭症有关。


应该说,这篇文章在自闭症的基因研究上具有重要的意义,进一步揭示了自闭症的基因基础。

于是许多自闭症家庭,以科学的名义,从自闭症的遗传出发,开始新一轮的指责,认为是爸爸的基因不好,导致了孩子的自闭症。

然而,高龄爸爸就应该为儿童的自闭症负责吗? 这样的结论或许下得过于草率,或者说是不严谨

爸爸应该被指责吗?

一般认为,由于精细胞和卵细胞的产生方式不一样。精细胞在男人的一生中都在产生和分裂,因而更容易引起基因的新生突变,并且这个新生突变的可能性和年龄相关。

而卵细胞是在女人刚出生时就已经存在了,之后在生命过程中按规律释放出来,因而其基因比较稳定,产生新生突变的可能性要小。 

从这个意义上来说,高龄爸爸增加儿童的自闭症风险是很有科学依据的。 然而,需要指出的是,每一位新生儿都会继承很多爸爸妈妈的新生基因突变,但是大多数的新生基因突变是无害的,并不是所有的基因突变都会造成自闭症。有些新生突变在进化学中还有重要意义。 正如该文的作者之一,Stefánsson指出的,虽然高龄爸爸的孩子发生自闭症的几率会增大,但并不是所有高龄爸爸的孩子都是自闭症,就像并不是所有自闭症的孩子都是高龄爸爸一样。美国自闭症之父的Smith博士在评论这篇文章是也指出,这些数据说明爸爸的年龄增加了儿童患自闭症的风险,而不是说,爸爸的年龄是造成自闭症的原因。

从文章本身的大样本数据(总共78个家庭)来说,儿童的基因新生突变和爸爸的年龄有很强的正相关性,即爸爸的年龄越大,儿童的基因新生突变越多。但是,这个相对大样本数据可以看出,妈妈的年龄和爸爸的年龄也是正相关。

那么,就不能简单地说,仅仅是爸爸的年龄因素增加了儿童患自闭症的风险。该文章的重要结论是,妈妈的基因比较稳定,而爸爸的基因却更加容易发生新生突变,并且遗传给孩子,这是从小样本数据得到的(5个祖孙三代的基因)。

正如Next GeneSeek 网站指出的,这个理论应该进一步去证实,毕竟仅仅5个家庭的样本太小了。在更大的样本数据出来之前,随意指责父亲基因是不恰当的行为,这不仅不是对待科学正确的态度,而且会造成许多不必要的家庭矛盾。

即使文章得到的结论完全正确,爸爸的年龄问题也不能解释所有的问题

文章指出,由于教育程度的提高,爱尔兰新爸爸的平均年龄从1980年的27.9岁攀升到2011年的33岁,这段时间也正是自闭症确诊人数增长最快的时期。然而,该文章也注意到,早在1900年,爱尔兰新爸爸的年龄平均是34岁,却没有任何资料显示那个时候的爱尔兰,自闭症人数有多高。当然,我们可以说,那个时候人们还没有认识到自闭症。


爱尔兰1650-2100年间,第一次做爸爸的年龄变化

从美国的情况来说,高龄爸爸也不能全部解释近40年来自闭症呈爆发式增长的原因。纽约时报报道称,自从1980年以来,40岁以上才做爸爸的人数增加了30%,但是自闭症的诊断人数却增加了10倍,爸爸的年龄问题显然不足以解释自闭症人数爆炸式增长的原因。

在上文我们已经提到过,在爱尔兰科研小组的论文中,大样本数据(78个家庭)的结论是,妈妈的年龄和爸爸的年龄有正相关。因此如果爸爸的年龄增加了儿童的自闭症风险,那么妈妈的年龄也可以做出同样的推论。

但是在小样本的数据(5个含有祖父母的家庭)中表明了自闭症的风险只和爸爸的年龄有关。而2014年,发表在《国际流行病学》杂志的文章,除了进一步证实高龄的爸爸增加孩子的自闭症风险之外,也指出高龄妈妈同样增加这个风险,甚至更高。在这份对瑞典出生于1984-2003年之间的417303儿童调查中,有超过1.137%的自闭症儿童(4746人)。而年龄在40-45岁的高龄妈妈中,自闭症儿童的比例达到1.863%,增加了64%。年龄在55-59岁的高龄爸爸中,自闭症患儿的比例是1.635%,增加了44%。 进一步的分析认为,爸爸的年龄对儿童患自闭症风险的影响,只有在妈妈的年龄小于35岁时才明显。这个研究表明,不仅仅是爸爸,妈妈的年龄也会增加儿童的自闭症风险,甚至风险更高


无独有偶, 在2012年发表在《流行病学年报》(annalsof epidemiology)的文章中, 对丹麦出生于1980年到2003年的1,311,736名儿童(其中9556名被诊断为自闭症)的研究中,同样发现,爸爸和妈妈的高龄都会增加自闭症儿童的风险。在妈妈的年龄小于35岁时,爸爸的年龄显著增加儿童的自闭症风险;而爸爸的年龄小于35岁时,妈妈的年龄同样增加儿童患自闭症的风险。

因而,在年龄的问题上,可能更多的是双方均有影响,而且双方共同影响会有叠加作用。年龄的增长,可能是造成新生突变增多的一个原因,但其他的原因如环境,父母的遗传等都可能造成儿童自闭症。

在年龄的问题上,迄今为止最大的一份研究来自于瑞典,丹麦,挪威,以色列和西澳大利亚的综合筛查,结果发表在在2016年《分子精神病学》(MolecularPsychiatry)杂志上。在这个研究中,调查了5个国家和地区的570多万个家庭,其中自闭症患者超过3万人。这个结果也进一步证实, 高龄爸爸和高龄妈妈都会增加儿童患自闭症的风险。

这篇文章同样发现,年龄小于20岁的妈妈,她们孩子患自闭症的风险比20多岁的妈妈增加了18%。同时也发现,父母双方的年龄相差大于10岁以上时,新生儿患自闭症的风险也增加,特别是其中一方的年龄在35-44岁之间,更加明显。

前文提到,卵细胞的基因相对于精细胞要稳定一些,但是也不能排除新生突变的可能。因为,高龄的父母会给精细胞、卵细胞以及早期的胎儿带来更多的新生突变,增加了儿童患自闭症的风险。