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研究进展

对自闭症等神经发育疾病的研究表明,这些神经发育疾病可能与几百个基因相关。虽然还有很多基因还未确定其特性是否与神经发育疾病有关,但目前已经有几个单基因确定与此类疾病相关。目前发现的大部分基因与几个特定保守通路相关:蛋白合成、转录或表观遗传学调控以及突触信号通路。在对脆性X染色体综合症、Rett综合征和结节性硬化症等疾病进行基因数据分析后,启发了研究人员对自闭症发病机制的研究。

这些基因异常一度被认为是不可逆转的,但现在正接受新的临床试验。基于转基因小鼠模型的结果,研究者们认为,基因突变类型决定了患者对药物的响应。例如,哺乳动物类雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)抑制剂对结节性硬化症和PTEN多发性错构瘤综合征是有效的、代谢型谷氨酸受体-5(metabotropicglutamatereceptor5)拮抗剂对脆性X染色体综合征和16p11.2缺失疾病治疗有效,而胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor1)则对RETT综合征和Phelan-McDermid综合征治疗有效。这些临床试验能否通过药物监管机构认证还未知,但可以确定非综合性自闭症患者亚群可从这些治疗中受益。不过研究者们还需要进一步对非综合性自闭症患者进行分层,研究治疗效果。

自闭症领域面临的一大难题是缺乏对自闭症患者大脑各区域和神经回路的精确理解。自闭症小鼠模型研究提示,自闭症患者存在特定脑区的异常以及特定细胞类型的异常。新皮层兴奋性和抑制性神经元、胶质细胞和小胶质细胞在自闭症中也起到一定作用。

展望

对神经发育疾病的研究需要解决一个关键问题就是与神经发育疾病相关的基因突变、神经回路、细胞类型和常见信号通路问题。

在选择患者、确定药物靶向效果、早期检测疗效上,生物标志物十分有用。鉴于自闭症患者存在神经回路功能异常,生物标志物可用于分析自闭症相关回路的功能。尤其是一些在小鼠和人类身上都存在的、可解读的生物标志物,如脑电图、核磁共振成像、视/听觉诱发电位、眨眼发射等,在临床上非常有用。


自闭症领域的转化研究和临床试验,如脆性X染色体综合征、RETT综合征、结节性硬化症等疾病的遗传研究,将大大推动自闭症领域的转化研究。为了寻找潜在的生物标志,研究者们通过先进的成像技术和电生理实验研究了这三类疾病患者的表型。现在已有一些研究成果进入到临床试验阶段,但寻找安全有效的治疗手段可能需要好几轮研发流程。