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近日,两个INSERM研究团队发现,大脑制造的孕烯醇酮(pregnenolone)是一种天然的防卫机制,能够抵御大麻(cannabis)对动物的有害影响。文章于一月三日发表在Science杂志上。

大麻造成的兴奋效应,主要通过起活性成分THC实现。研究指出,孕烯醇酮能够减弱THC对其受体的刺激。在此基础上,研究团队正在开发首个治疗大麻成瘾的药物。

全世界有超过两千万人对大麻成瘾,其中16至24岁的青年人吸食大麻的比率特别高(达到30%),而这一人群恰恰对大麻的刺激特别敏感。经常吸食大麻会给自身、家庭、社会带来许多危害,例如认知障碍、情绪低落、注意力不集中等。一些对大麻非常依赖的人,还会出现记忆丧失等问题。

大麻中的主要活性成分是THC,它通过神经元中的CB1受体作用于大脑。THC与这些受体结合,会影响这些受体的正常生理作用,例如调节进食、代谢、认知过程和愉悦感。THC对CB1受体过度刺激,会导致记忆力减弱、情绪消极,逐渐形成对药物的依赖。


多巴胺的释放

开发治疗大麻成瘾的有效手段,已经成为相关领域的首要问题。为此,Pier Vincenzo Piazza和Giovanni Marsicano领导团队,研究了大脑类固醇激素(孕烯醇酮)的潜在作用。

迄今为止,人们一直认为孕烯醇酮只是无活性的前体,用于合成其他类固醇激素(孕酮、雌激素、睾酮等)。而这项研究指出,孕烯醇酮有相当重要的作用,可以保护大脑免受大麻的危害。

研究人员发现,当高剂量的THC激活CB1大麻素受体时,也同时触发了孕烯醇酮的合成。孕烯醇酮能够结合到同一个CB1受体的特殊位点,减弱THC的影响。在大脑中进一步增加该激素的水平,能够抵抗大麻对行为的影响。

研究人员给大鼠施以相等剂量的可卡因、吗啡、尼古丁、酒精和大麻,随后检测一些大脑类固醇的水平(孕烯醇酮、睾酮、allopregnenolone和DHEA等)。他们发现,只有THC能提高大脑中的孕烯醇酮水平,使孕烯醇酮在两小时内增加了3000%。

孕烯醇酮的增加,是缓和THC影响的内源机制。研究显示,阻断孕烯醇酮合成,会增强THC的效果。相反,给大鼠或小鼠施以一定剂量的孕烯醇酮(2-6 mg/kg),能够抵抗THC的有害影响。研究人员指出,孕烯醇酮可以帮助动物恢复正常记忆,缓解其对药物的依赖。

研究人员又对表达人类CB1受体的细胞进行体外实验,证实孕烯醇酮能够中和THC对人类细胞的影响。

“孕烯醇酮本身无法作为治疗药物,这是因为口服吸收差,而且它一旦进入血液就会快速转变为其他类固醇。”Pier Vincenzo Piazza解释道。研究人员正在开发稳定且易吸收的孕烯醇酮衍生物,希望将其作为治疗大麻成瘾的药物。之后他们会对这些衍生物进行临床试验。