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给予单剂量的一种百年老药可消除成年自闭症实验小鼠的某些症状。这种最初开发用于治疗非洲昏睡病的化合物suramin可抑制神经元中增高的应激反应——研究人员认为这有可能是某些自闭症特征的基础。这一研究发现给人们带来了希望,表明自闭症的一些表征或许并非永久不变,甚至在成年期也可以得到纠正。

来自自闭症患儿父母的一些报告支持了这一观点,他们将自己的孩子描述为被困在了面纱的背后。“有时候揭开面纱,孩子们能够更为正常地说话和玩耍,使用似乎并不存在的一些词语,即便是在发烧或其他应激期的短时间内,”加州大学圣地亚哥分校遗传学家Robert Naviaux说。

一些研究也表明或许可以撩开面纱。2007年,科学家们发现在高烧时83%的自闭症儿童显示暂时性的好转现象。发烧的时间至关重要:母亲发烧则可以给未出生的胎儿带来更高的自闭症风险。

作为从事细胞维持生命代谢过程研究的专家,Naviaux对此极感兴趣。人们通常认为自闭症是由于神经细胞之间的接触点——突触处的信号紊乱所致。鉴于发烧所产生的特殊效应,Naviaux想知道问题是否出在细胞的新陈代谢。

为了验证这一观点,他和同事们将焦点放在了细胞保护自身避免感染、温度变化和毒素等威胁的细胞危险反应上。Naviaux解释说:“细胞的行为就像处于战争中的国家。它们加固自身的边境。它们不信任周围的邻居。如果出现问题的是神经元,中断通讯有可能导致自闭症患者社交困难;对视觉、声音和感觉的敏感性增加;抵制新事物。


关键的作用因子有可能是ATP,ATP是细胞内能量的主要载体,它还能够将信息传递给邻近的其他细胞。当在过长的时间内ATP过度释放之时,它可以诱导相邻神经元发生一触即发的细胞危险反应。2013年,Naviaux详细地阐述了他的一种假说:自闭症与持续长时间的、增强的细胞危险反应有关,其破坏了神经元内以及神经元之间的一些信号通路,促成了疾病的某些症状。

同年,他和同事们将焦点放在了suramin药物上,将其作为终止这种反应的一种治疗方法。自上世纪早期以来这种药物一直用于杀死引起非洲昏睡病的生物体。1988年,它被发现能够阻断嘌呤能受体,后者可以结合嘌呤类和嘧啶类的化合物,其中包括ATP。这些受体存在于身体的每个细胞上:在神经元上,它们帮助协调了自闭症中遭到损伤的许多过程,例如脑发育、新突触生成、炎症和运动协调。

为了确定suramin是否能够使这些受体免于ATP的过度刺激,Naviaux小组利用小鼠展开了研究,这些实验小鼠的母亲在怀孕过程中暴露于模拟的病毒感染之下,使得小鼠形成了自闭症样的疾病。像自闭症儿童一样,这些小鼠不太参与社会活动,不喜欢寻求新奇的事物;它们避开不熟悉的小鼠,放弃探索迷宫的机会。在2013年的这篇论文中,研究人员报道称在小鼠6周岁(相当于人类15岁)时开始每周注射suramin,发现这些特征逐渐消失。代谢改变所造成的许多影响,包括突触结构、体温、关键受体生成,以及神经元内的能量运输或是得到纠正或是获得了改善。

在发表于《Translational Psychiatry》杂志上的新研究中,研究人员给罹患同样自闭症样疾病的6个月大(相当于人类30岁)的小鼠单次注射suramin获得了同样引人注目的结果。再次,从前孤僻的小鼠开始接近陌生同类,探查迷宫中不熟悉的地方,表明动物克服了对新奇事物的厌恶——这是自闭症儿童的一个特征。在单次注射后,研究小组每周将suramin水平降低一半。在5周时间内,大多数的治疗利益丧失。该药物还纠正了具有自闭症样症状小鼠体内遭到破坏的18条代谢信号通路其中的17条通路。

Naviaux谨慎地表示,小鼠不等同于人类,在啮齿类动物中显示前景的治疗曾经在人类中有不成功的记录。他还说,长时间持续给予suramin治疗不适合儿童,因为它会导致例如贫血的副作用。但他指出嘌呤能受体有19种;如果证实suramin对人类确有帮助,有可能开发出只靶向一个或几个关键受体的新药。研究人员正在启动一项小型的单剂量suramin人类临床试验,他们希望能够在今年年底完成这一试验。

Akron儿童医院儿科神经病学家Bruce Cohen说,这一研究是令人兴奋。作者们提出了一种新概念,并对其进行了充分地测试,在单剂量后得到了非常积极的反应。不过,具有一些自闭症特征的小鼠不一定能反映人类的整体状况。“自闭症不是一种疾病,而是能促成成百上千种状况的一系列行为,是由于多种基因和环境效应所导致。伟大的研究工作都是以这样的一项研究作为开始,但还有更多的工作要做。

2014-06-19    文章来源:生物通    作者:何嫱