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帕金森病是人类最常见的神经退行性运动障碍性疾病之一,当中脑黑质致密部多巴胺神经元丢失大约50%,纹状体内多巴胺浓度降低达到80%时就会出现相关的临床症状,这些临床症状包括运动迟缓、震颤、强直、自私不太失调等运动症状,以及嗅觉障碍、植物神经功能紊乱、抑郁症、认知障碍、睡眠障碍等非运动症状。由于帕金森病的病理机制复杂多样,现虽有研究表明氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋毒性、神经营养因子缺乏、免疫调节异常及细胞凋亡等多种因素都参与了帕金森病的病理机制中,但到目前为止仍无法明确该病的具体病因。但在近年来,炎症反应在帕金森病中的作用引起了相关专家的广泛关注,尤其是小胶质细胞的激活及促炎性因子、神经毒素的表达以被专家认为是引起帕金森病患者多巴胺能神经元丢失的重要依据。因此在未来,抗炎治疗有望成为延缓或阻止帕金森病病情发展的保护神经保护性治疗手段。


帕金森病的炎症依据如下:

(1)小胶质细胞的激活

 大脑由于存在血脑屏障(BBB)和缺乏淋巴系统,长期以来被误认为是免疫豁免器官。事实上,大脑内的炎症反应虽不累及外周免疫系统,但与脑内神经元和胶质细胞构成的炎性复合体有关,特别是大脑内的固有吞噬细胞-小胶质细胞。在静息状态下,小胶质细胞呈现分枝状,敏感性高,易被激活,其主要功能是维持脑内环境稳定、免疫监视、免疫防御及参与组织修复过程。在成熟的中枢神经系统中,小胶质细胞分布不均匀,中脑黑质中小胶质细胞最密集,这为小胶质细胞的激活在帕金森病发病过程中所起作用奠定了解剖学基础。

在6-羟基多巴胺等诱导的帕金森病大鼠模型上也显示黑质致密部多巴胺能神经元显著减少,小胶质细胞明显增加,形态呈“阿米巴状”,进一步提示小胶质细胞激活和炎症反应可能与帕金森病患者的多巴胺能神经元变性有关。

(2)炎症相关的其他细胞

 星形胶质细胞在维护神经元生存的稳态机制中发挥着关键的作用,因此星形胶质细胞的反应也是帕金森病黑质中的一个病理损害特征。在MPTP制备的小鼠帕金森病模型上显示有星形胶质细胞的激活和增生,并通过释放某些炎症因子如肿瘤坏死因子启动脑内炎症反应,与MPTP共同导致多巴胺能神经元大量变性、死亡。

另外,淋巴细胞浸润也是中枢神经系统炎症反应的重要特征。在对帕金森病患者的黑质进行白细胞标记分析,尽管没有检测到B细胞或自然杀伤细胞,但与健康组相比,帕金森病患者大脑中发现高密度的CD细胞,这提示周围T细胞的浸润可能对帕金森病患者中枢神经系统的炎症反应有调节作用。

(3)细胞因子

 迄今为止,国内外多项研究证实多种细胞因子参与帕金森病的发病过程。在帕金森病患者和实验动物模型的黑质、纹状体区均发现有TNF-α、白细胞介素-1β(IL-1β)、及干扰素-γ(IFN-γ)等的增加。相对低水平的内源性细胞因子能够激发潜在有益的营养因子,如脑源性神经营养因子(BDNF)、神经胶质细胞源性的神经营养因子(GDNF)等和自由基清除剂锰超氧化物歧化酶(MnSOD)的释放,有抗凋亡损伤的保护作用。但高水平的细胞因子对多巴胺能神经元有毒性作用,激活氧化-炎症级联反应、诱导凋亡,引起神经元变性坏死。