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癫痫是一组由神经元突然异常放电所引起的短暂大脑功能失调的慢性综合征,具有突然性、反复发作的特点。我国癫痫的患病率约为4%~6%,全国约有700多万患者。抗癫痫药(AEDs)的治疗目标是控制发作,最大限度减少不良反应及提高患者的生活质量,大多数患者需要长期使用抗癫痫药物治疗。25%的癫痫患者是生育年龄的妇女,每年有0.3%~0.4%的新生儿来自患癫痫的母亲。研究证实癫痫孕妇的后代畸形率高于一般妇女的2~3倍,而AEDs是造成胎儿畸形的主要原因。


传统抗癫痫药物的致畸作用

(1)丙戊酸钠:孕妇在使用丙戊酸钠后,胎儿可能会出现的畸形包括神经管缺陷、先天性颅面部和指(趾)端畸形、唇腭裂、先天性心脏缺陷、新生儿出血(可能有纤维蛋白原耗竭引起)、低血糖等。研究发现,在胎儿期接触过丙戊酸钠的学龄儿童,可能或多或少出现认知和神经系统方面的障碍。

(2)卡马西平:孕妇使用卡马西平,胎儿可能出现的异常包括神经管缺陷、颅面部和指(趾)端畸形,唇腭裂罕见。所生子女中有1%可能发生脊柱裂,还可能出现以面部畸形和轻度精神迟缓为特征的卡马西平综合征。另外,卡马西平可引起胎儿颅内动静脉畸形。

(3)苯巴比妥:孕妇服用苯巴比妥,胎儿可能出现先天性颅面部和指(趾)端畸形,唇腭裂少见。还可能出现新生儿镇静、药物依赖和新生儿出血。

(4)苯妥英钠:母亲在怀孕期间使用苯妥英钠可能导致婴儿低凝血酶原血症、神经管缺陷、颅脑和指(趾)端畸形,唇腭裂少见,还可能发生新生儿出血。研究发现,在孕期接触过苯妥英钠的胎儿出生后2、6、12个月时的运动能力低于未接触过苯妥英钠的婴儿。

新型抗癫痫药物的致畸作用

(1)拉莫三嗪:莫三嗪是一种对怀孕妇女相对安全的抗癫痫药,但属于叶酸的拮抗剂,而叶酸为细胞生长和分裂所必需的物质,参与体内核酸和氨基酸的合成,所以也具有致畸的危险。拉莫三嗪高剂量单次给药可导致小鼠流产率、胚胎死亡率、畸胎率上升,胎鼠宫内生长迟滞;低剂量多次给药母鼠存活率虽较高剂量组增加。但胚胎吸收率上升,且出现剂量依赖性的致畸作用。

(2)托吡酯:服用托吡酯组仔鼠的平均体重、身长、尾长指标较对照组明显降低,死胎率和胎吸收率增加,活胎数减少,仔鼠脐疝、短尾增多。托吡酯还可引起新生儿拇指、趾骨、口轮匝肌发育不全、唇、腭裂和尿道下裂。

(3)左乙拉西坦:动物实验证实,左乙拉西坦可引起骨骼畸形和生长迟缓。怀孕期间服用左乙拉西坦的11名孕妇,其中3名孕妇的新生儿出现低体重。

(4)氨己烯酸:动物实验发现氨己烯酸可使大鼠的营养状态失衡,影响胎鼠的生长和大脑的发育。据报道,氨己烯酸已引起2例儿童的视野缺损。